Restricción calórica y longevidad / Caloric restriction and longevity

La Restricción calórica (RC) consiste en ingerir una dieta reducida en calorías y equilibrada en nutrientes, con el objeto de alcanzar mayor longevidad en buen estado de salud, evitar la obesidad y evitar o retrasar las enfermedades en la ancianidad. Es decir, una ingesta suficiente para las necesidades energéticas del cuerpo humano. Cada ser humano tiene un determinado metabolismo que depende de sus características genéticas y epigenéticas, y a ellas debe adaptarse su dieta. Todo lo que consumimos en exceso, nuestro organismo y en función de nuestra fisiología y bioquímica molecular, se metaboliza, obtiene energía, se elimina o se almacena en forma de grasa. El exceso de dieta provoca daño celular y acortamiento de la vida. La mitocondria es la turbina metabólica de producción de energía, y los nutrientes acaban en CO2 y H2O. Su funcionamiento y su buen estado fisiológico conducen a una mayor longevidad. En seres humanos, la restricción calórica (RC) es beneficiosa, y previene una larga lista de enfermedades de la ancianidad que citamos en el texto, protege contra las causas del envejecimiento, impide la acumulación de daño como menciona la eminente investigadora española María Blasco, que se concreta en la pérdida de telómero protector de los extremos de los cromosomas y mantienen la célula joven. Los telómeros se desgastan a lo largo de la división celular, mientras que la telomerasa repara y los alarga y consigue, según la mencionada investigadora, incrementar una longevidad activa. Guarante descubrió que la restricción calórica activaba la transcripción de un gen denominado sirtuina2 (SIR2), con capacidad para retrasar el envejecimiento. El ritmo circadiano es importante en la regulación de la actividad física, psíquica y la obesidad. La luz del sol que dirige nuestros ritmos hormonales (ritmo circadiano) determina que al caer la noche se eleve la hormona de crecimiento (HGH) que utiliza nuestra grasa de reserva como combustible. La hipótesis mitohormética de la restricción calórica, propone una respuesta de defensa orgánica a nivel mitocondrial y genético que induce a un nuevo epigenoma, lo que ha llevado a proponer por varios científicos que ‘somos lo que comemos’. Hecho que ha abierto una nueva disciplina científica, la Nutrigenómica, que estudia el efecto de la dieta sobre la expresión del genoma de nuestras células (AU)

Caloric restriction (CR) means to maintain a low-caloric diet balanced in nutrients, in order to avoid obesity, lower the development of old age or achieve greater longevity in good health. I.e. an energy intake for the energy needs of human body. Every human organism has a particular metabolism that depends on its genetic and epigenetic characteristics, and we must adapt its diet, hoping to enjoy good health and achieve greater longevity. Everything that we consume too much, our body depending on our physiology and molecular biology, metabolizes it, getting in energy, excretes it or stores it in the form of fat. The excess of diet leads to cell damage and shortening of life. The mitochondria is like a metabolic turbine of energy production, and eliminates the last steps of nutrients as CO2 and H2O. Its functioning and its good physiological condition is cause of longevity. In humans, caloric restriction (CR) is beneficial, and prevents a long list of diseases of the elderly which we quote in the text, protects against the causes of aging, prevents the accumulation of damage as mentioned the Spanish eminent researcher María Blasco, whose work focuses on the loss of the protective telomere of chromosome ends which kept young the cell. Telomeres become worn down during cell division, while telomerase repairs and lengthens the telomeres and obtains, according to the mentioned research, increasing active longevity. Guarante discovered that calorie restriction activated transcription of a gene called Sirtuin2 (SIR2), with capacity to delay aging. The circadian rhythm is important in the regulation of psychic, physical activity and obesity. The light of the Sun which control our hormonal rhythms (circadian rhythm) determines that the evening rises the growth hormone (HGH) that uses our fat reserves as fuel. The mitohormetic hypothesis of CR, proposes a mitochondrial organic defense response to the genetic level that induces a new epigenome, which has led several scientist to propose that ‘we are what we eat’. A fact that has opened a new scientific discipline, Nutrigenomics, which studies the effect of the diet on the expression of the genome of our cells (AU)

La pandemia de obesidad. Los vínculos fisiopatológicos: disfunción endócrina de la célula adiposa, inflamación y resistencia a la insulina / The obesity pandemic. The pathophysiological links: endocrine adipose cell dysfunction, inflammation and insulin resistance

La obesidad se define como un exceso de masa de tejido adiposo blanco como resultado de un desequilibrio energético. Las últimas décadas han favorecido tal desequilibrio energético debido a que la ingesta de energía excede al gasto de energía. La epidemia mundial de obesidad se ha convertido en un importante problema de salud, que contribuye a una mayor mortalidad debido a un mayor riesgo de enfermedades: cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2, y algunos tipos de cáncer. En nuestro trabajo hemos discutido los mecanismos ya establecidos a nivel sistémico, celular y molecular después de que la ‘expansión’ del tejido adiposo blanco exporte concentraciones elevadas de ácidos grasos libres causantes de lipotoxicidad a órganos específicos (p.ej.: músculo estriado, hígado). La resistencia a la insulina es la principal consecuencia fisiopatológica y mediadora de las características del estado lipotóxico. Otras alteraciones celulares incluyen la generación excesiva de radicales libres de oxígeno y por tanto la oxidación de las proteínas clave, así como la disfunción mitocondrial. La expansión del tejido adiposo blanco obeso estimula pronto el desarrollo de inflamación a través de una mayor actividad de los macrófagos situados en la célula adiposa y de otras fuentes, con liberación excesiva a la sangre (plasma / suero) de múltiples citocinas pro-inflamatorias (p.ej.: TNF, IL-6). Así se establece un estado de inflamación crónico y subclínico en la patogénesis de la obesidad. Estas nuevas vías de investigación todavía exigen más investigación, incluyendo la posibilidad de descubrir nuevos fármacos para el tratamiento de los pacientes obesos y el diseño de estrategias más eficaces de prevención de Obesidad, Diabetes Mellitus tipo 2 y otras de sus comorbilidades (AU)

Obesity is defined as an excessive of adipose tissue mass as a result of an energy imbalance. During the last decades have favoured the energy imbalance causing the energy intake exceeds energy expenditure. The worldwide obesity epidemic has become a major health concern, because it contributes to higher mortality due to an increased risk for diseases including cardiovascular diseases, type 2 diabetes mellitus, muscle skeletal disorders and some cancers. The lack of a complete understanding of the precise regulatory networks that control adipogenesis, energy expenditure, and inflammation is a fundamental problem in metabolic research. In our paper we discussed the already established systemic, cellular and molecular mechanisms following the expandability of the white adipose tissue exporting high levels concentrations of free fatty acids causing lipotoxicity in specific organs (e.g.: striated muscle, liver). Insulin resistance is, likely, the main physiopathological consequence and mediator of all features defining the ‘lipotoxic’ state. Also many other cellular alterations including the excessive generation of free radical and hence oxidation of key proteins as well as mitochondrial dysfunction are major alterations. Similarly expandability of the obese white adipose tissue stimulate early in this process. Stimulate the activity of inflammation through the enhanced activity of macrophages from inside the adipose cell and from other sources hence excessive liberation to the blood (plasma / serum) of multiple species of proinflammatory cytokines (e.g.: TNFα, IL6). Overall it ends up by establishing a chronic non-clinically overt inflammation (or para-inflammation) at the cores of obesity pathogenesis. These new avenues of research still demand more research including then possibility of discovering new pharmacological approaches for the treatment of the obese patients (AU)

Nuevos enfoques para retrasar o revertir la vejez / New approaches to slow or reverse aging

El aumento de la esperanza de vida calcula que en 2050 la población de más de 80 años superará los 400 millones. Esto afectará a la mayoría de los países con enormes problemas económicos y sociales, debidos a los achaques propios del envejecimiento. Para paliar estos problemas están surgiendo estudios para retrasar o revertir el fenotipo senescente. Así, las estrategias de Audrey de Grey para la reducción artificial de la senescencia (SENS), proponen siete categorías de alteraciones que hay que superar para vencer la vejez, mientras que la parabiosis heterocrónica muestra los cambios sistémicos que conducen al envejecimiento para tratar de combatirlos

The increase in life expectancy calculates that in 2050 the population over 80 years old will be over 400 millions, which will affect most of the countries in the world with enormous economic and social problems mainly due to the pathologies of aging. To solve these problems studies are in progress to slow or even reverse the senescent phenotype. Thus Audrey de Grey Strategies for Engineered Negligible Senescence (SENS) suggests seven main categories of damage whose reversal would constitute to defeat aging, while on the other hand, heterochronic parabiosis shows the systemic changes which leads to aging in order to fight them

Anticonceptivos / Contraconceptive

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Hipoxia y cáncer / Hypoxia and cancer

La hipoxia o deficiencia en el aporte de oxígeno a los tejidos, caracteriza una serie de situaciones fisiopatológicas, incluido el cáncer. El medio hipóxico activa una cascada señalizadora que induceo reprime la transcripción de muchos genes implicados en la angiogénesis, la metástasis, el metabolismo de la glucosa y la supervivencia/muerte celular. El responsable de esta respuesta es un factor de transcripción heterodimérico, el factor inducible por hipoxia (HIF-1), que consiste en una subunidad alfa, sensible al oxígeno (HIF-α)y una subunidad constitutiva beta (HIF-β), que facilita la adaptación a la privación de oxígeno. El HIF es un regulador positivo del crecimiento tumoral y su inhibición produce la supresión tumoral. En muestras tumorales de pacientes, el HIF se encuentra elevado, elevación que se relaciona con mal pronóstico. La identificación de nuevas moléculas dirigidas a la terapia del cáncer, está dando énfasisa las moléculas pequeñas para inhibir eficientemente las vías señalizadoras alteradas en el cáncer (AU)

Hypoxia or deficient oxygen supply to tissues characterize a serieof pathological situations, included cancer. Hypoxic environment activates a signaling cascade that induces or represses the transcription of a multitute of genes involved in angiogenesis, metastasis, glucose metabolism and cell surviving. The responsible of the hypoxia-induced transcriptional response is the hypoxia-inducible factor (HIF-1), an heterodimeric transcription factor, consisting of an oxygen-sensitive alpha subunit (HIF-α), and a constitutive beta subunit (HIF-β), that facilitate both oxygen deprivation. HIF pathway is a positive regulator of tumor growth as its inhibition often results in tumor suppression. In clinical tumor samples, HIF is found elevated and correlates with poor patient prognosis in a variety of cancers. The identification of novel molecules targets for cancer therapy, has led to a shift in drug development, with more emphasis on small molecules that can efficiently inhibit the signaling pathways deregulated in cancer (AU)

Metaloproteinasas, matriz extracelular y cáncer / Metalloproteinases, extracellular matrix and cancer

Las metaloproteinasas de la matriz extracelular (MMP) estánimplicadas en procesos fisiológicos y patológicos e intervienen en larotura de la matriz extracelular (ECM). Las MMP constituyen unafamilia de endopeptidasas neutras dependientes de zinc, capaces dedegradar los componentes esenciales de la matriz. Los inhibidorestisulares endógenos de las MMP (TIMP), una clase de inhibidores delas MMP, reducen la degradación proteolítica excesiva de la ECM.La degradación de la ECM es crucial para el crecimiento tumoralmaligno, invasión, metástasis y angiogénesis. Se han descrito cambiosen las MMP y sus inhibidores durante la carcinogénesis y tambiénque unas y otros regulan las vías señalizadoras mediante larotura de otros sustratos que los de la matriz, tales como citoquinas,quimioquinas y factores de crecimiento. Como ciertas MMP limitanel crecimiento tumoral, su identificación e intervención terapéuticaen combinación con la quimioterapia convencional ha de proporcionarun medio para la terapia del cáncer(AU)

The extracellular matrix metalloproteinases (MMP) are involved in physiological and pathological processes, through the cleavage ofextracellular matrix (ECM) and non-matrix substrates. MMP are afamily of zinc-dependent neutral endopeptidases capable of degradingessentially all matrix components. Endogenous tissue inhibitors ofmetalloproteinases (TIMP), one kind of MMP inhibitors, reduce theexcessive proteolytic ECM degradation. Degradation of ECM is crucialfor malignant tumor growth, invasion, metastasis and angiogenesis.A variety of reports describe the correlated changes in MMP and TIMPduring the formation of cancer, and also that MMP and TIMP may actas regulators of signaling pathways through the cleavage of nonmatrixsubstrates, including cytokines, chemokines, and growthfactors. As certain MMP limit tumor growth, identification of properMMP in combination with conventional chemotherapy is expected toprovide a feasible approach for cancer therapy(AU)

Dieta hipocalórica y longevidad / Low-calorie diet and longevity

El envejecimiento va asociado a la pérdida progresiva de las funcionesdel organismo, debido al deterioro celular, disfunción mitocondriale inestabilidad genómica. Como la mitocondria es muysusceptible a la lesión, el recambio mitocondrial es crítico paramantener la producción de energía, prevenir el estrés oxidativo ypromover el envejecimiento saludable. Muchos factores endógenosy exógenos, entre ellos la dieta hipocalórica, las sirtuinas y el resveratrol,regulan la biogénesis mitocondrial, al activar el PGC-1α (coactivador1 alfa del receptor activado por proliferadores de peroxisomas).La dieta hipocalórica prolonga la vida al reorganizar elmetabolismo mitocondrial y reducir la generación de especies reactivasde oxígeno que causan daño a las macromoléculas. La actividadde las sirtuinas, productos de los genes de longevidad Sirt, seinduce por la dieta hipocalórica y se controla por los cambios en elcociente intracelular NAD/NADH. Las sirtuinas son desacetilasas dependientesdel NAD que establecen conexión entre la función mitocondrial,el metabolismo y la longevidad. El resveratrol, un miméticode la dieta hipocalórica, activa las sirtuinas e inhibe algunos delos efectos indeseables del envejecimiento (AU)

Low-calorie diet and longevity Aging is associated with an overall loss of function at the levelof the whole organism due to cellular deterioration, mitochondrialdisfunction and genomic instability. As mitochondria are particularlysusceptible to damage, mitochondrial turnover is critical for themaintenance of energy production, prevention of oxidative stressand promotion of healthy aging. Multiple endogenous and exogenousfactors, such as calorie restriction, sirtuins and resveratrol regulatemitochondrial biogenesis, through activation of PGC-1α (peroxisomeproliferator activated receptor gamma coactivator-1alpha). Calorierestriction lengthens lifespan, due to mitochondrial metabolismreorganization and by reducing radical oxygen species levels thatcause macromolecule damage. The activity of sirtuins, the productsof anti-aging genes Sirt, is induced by hypocaloric diet and controlledby changes in intracellular NAD/NADH ratio. Sirtuins are NAD dependent protein deacetylases, that provide a key link between mitochondrial function, metabolism and longevity. Resveratrol, aproposed mimetic of calorie restriction, through sirtuins activation, inhibits some unwanted effects of aging (AU)

Estallido respiratorio de los fagocitos / Phagocyte respiratory burst

El estallido respiratorio de los fagocitos, producido por la NADPH-oxidasa, complejo enzimático que cataliza la formación de radical superóxido, constituye una de las fuentes endógenas más importantes de especies reactivas del oxígeno en el organismo. Este sistema comprende un complejo flavocitocromo b558 unido a membrana, y factores citosolicos p47phox, p67phox, p40phox y la pequeña GTPasa Rac2, que se trastocan a la membrana plasmática donde experimentan un proceso de ensamblaje que conforma el sistema enzimático activo. El conocimiento de las interacciones proteina-proteína que permiten el ensamblaje y el mecanismo de acción enzimático, ha permitido detectar los cambios que transcurren en el estado activo. La importancia de la NADPH oxidasa se muestra en la enfermedad granulomatosa crónica, patología transmitida por herencia, en la cual un componente de la NADPH oxidasa está ausente o defectivo. Tales individuos padecen infecciones recurrentes crónicas y severas debido a la incapacidad de sus neutrófilos para destruir microbios

The phagocyte respiratory burst produced by the NADPH oxidase, enzyme complex which catalyzes the production of superoxide radical, is one of the main endogenous sources of reactive oxygen species in the body. NADPH oxidase consists of a membrane-bound flavocytochrome b558 complex, and cytosolic factors p47phox, p67phox, p40phox and the small GTPase Rac, which translocate to the membrane to assemble the active complex following cell activation. A great deal of current research involves understanding the protein protein interactions involved in the assembly and enzyme mechanism and how these change with the activation state. The importance of the NADPH oxidase is illustrated by the inherited condition Chronic Granulomatous Disease in which a component of the respiratory burst oxidase is absent or defective. Affected individuals suffer from recurrent, chronic and severe infections due to the inability of their neutrophils to kill microbes

Vía de la ubiquitina-proteosoma / Ubiquitin-proteasome pathway

Los sistemas intracelulares proteolíticos reconocen y degradan proteínas lesionadas o mal plegadas. La vía de la ubiquitina proteosoma se encuentra implicada en el recambio intracelular de las proteínas y juega un papel importante en la degradación de proteínas reguladoras de vida corta, implicadas en una serie amplia de procesos celulares tales como: regulación del ciclo celular, modulación de los receptores de superficie y canales iónicos, procesamiento y presentación de antígenos y activacion de factores de transcripción. Esta vía utiliza una cascada enzimática, mediante la cual moléculas de ubiquitina se insertan covalentemente a la proteína sustrato. Un paso importante en la cascada proteolítica es el reconocimiento del sustrato por una de las muchas ubiquitina ligasas, E3, lo cual conduce a la poliubiquitinación o señal de degradación. La modificación por poliubiquitinación marca a la proteína para su destrucción y la conduce al complejo proteosoma 26S para su degradación proteolítica

Intracellular proteolytic systems recognize and destroy misfolded or damaged proteins. The ubiquitin-proteasome pathway is widely involved in intracellular protein turnover. It plays a central role in degradation of short-lived and regulatory proteins important in a broad array of cellular processes, including regulation of the cell cycle, modulation of cell surface receptors and ion channels, antigen processing and presentation and activation of transcription factors. The pathway employs an enzymatic cascade by which multiple ubiquitin molecules are covalently attached to the protein substrate. An important step in the proteolytic cascade is the specific recognition of the substrate by one of many ubiquitin ligases, E3s, which is followed by generation of the polyubiquitin degradation signal.The polyubiquitin modification marks the protein for destruction and directs it to the 26S proteasome complex for proteolytic degradation

Bioquímica y Fisiopatología del envejecimiento / Biochemistry and fisiopatology of ageing

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Bases moleculares de la apoptosis / Molecular Bases of the apoptosis

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